La
survie de la plupart des cellules dépend de leur attachement à une matrice
extracellulaire. Ainsi, ces cellules meurent par mort cellulaire programmée -ou
apoptose- lorsque leur liaison au
support est abrogée. Le terme d’«anoïkis» est désormais
réservé à cette forme d’apoptose due au détachement des cellules. Les oncogènes, en perturbant la
prolifération, la différenciation ou l’apoptose, provoquent l’apparition de
cellules cancéreuses. Les cellules transformées, par exemple par v-Src, sont
caractérisées par leur capacité à proliférer en absence de contacts avec une
matrice extracellulaire. Dans ces conditions, la croissance en dehors d’un
support solide ne s’accompagne plus d’anoïkis. Récemment, un autre paradigme a
vu le jour : la croissance rapide d’une tumeur dépendrait du développement de
nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse),
apportant aux cellules cancéreuses les éléments nutritifs. Dans ce contexte, il
s’avère essentiel d’étudier le lien existant entre transformation, survie des
cellules transformées et facteurs de croissance.
Pour
cela, nous avons revisité, dans une première partie de la thèse, le modèle des
cellules de neurorétine aviaire transformées par l'oncoprotéine kinase p60v-src codée par le virus du
sarcome de Rous (RSV). Nous avons montré qu'outre l'induction de profonds
réarrangements cytosquelettiques, la seule activité kinase de v-Src permet la
survie des cellules, indépendamment du sérum. Son effet mitogène dépend en
revanche d'une coopération avec les facteurs de croissance. Nos travaux ont
ainsi mis en évidence certaines différences majeures existant entre les
oncoprotéines Src et Myc. Nous avons par ailleurs contribué à montrer que
l'oncogène v-src permet l'activation
transcriptionnelle, via Ras, d'un
gène-cible : nr-13. Ce gène code pour
une protéine de survie de la famille Bcl-2 qui est surexprimée dans les cancers
induits par le RSV chez l'oiseau, et représente à ce titre un candidat de choix
pour être l'un des médiateurs du pouvoir anti-apoptotique de v-Src.
Outre
l'analyse structure-fonction de la protéine Nr-13 aviaire, nous avons cloné un
homologue humain du gène nr-13 et
caractérisé son produit dans une seconde partie de la thèse. La protéine que
nous avons baptisée Nrh (pour Nr-13 humain) est anti-apoptotique et donc
potentiellement impliquée dans les cancers chimiorésistants. Nous avons ensuite
identifié un orthologue du gène nr-13
présent cette fois-ci dans le génome du HVT (Herpesvirus of Turkeys). La
protéine virale vNr-13 pour «viral Nr-13», qui est
anti-apoptotique, est le premier membre de la famille Bcl-2 découvert chez les
alphaherpesvirus. Le virus HVT sert de vaccin contre l’herpesvirus de la maladie
de Marek (MDV) qui, bien que très proche, ne possède pas d’homologue du gène nr-13 dans son génome. Au contraire du
HVT non-pathogène, le virus MDV provoque l’apparition de lymphomes et constitue
la première cause de mortalité des poulets élevés en batterie. Ainsi,
l’oncoprotéine v-Src, codée par le RSV -un rétrovirus-, induit l'expression du
gène nr-13 cellulaire, alors que le
HVT -un herpesvirus- porte dans son génome une forme virale de ce même gène,
vraisemblablement "piratée" à partir du génome de l'hôte. Comme la
co-infection de cellules aviaires à la fois par des herpesvirus et des
rétrovirus est fréquente dans la nature, il est possible que le gène nr-13 cellulaire ait été
préférentiellement recombiné dans le génome du HVT du fait de sa surexpression
induite par le RSV. Ce mécanisme pourrait représenter un nouvel exemple de
co-évolution hôte-pathogène.
